Γιος της βραβευμένης δημιουργού Ελεν Μάντσεν και αδελφός της ηθοποιού Βιρτζίνια Μάντσεν, ο Μάικλ Μάντσεν γεννήθηκε στις 25 Σεπτεμβρίου του 1957 στο Σικάγο. Ξεκίνησε την καριέρα του μέσω του Steppenwolf Theatre Company, όπου άρχισε να φοιτά σε νεαρή ηλικία, υπό την καθοδήγηση του Τζον Μάλκοβιτς. Μετά τις πρώτες θεατρικές του δουλειές, μετανάστευσε στο Λος Αντζελες. Εκεί, παράλληλα με την υποκριτική, εργάστηκε σε ένα πρατήριο καυσίμων, διανύοντας σιγά σιγά τα πρώτα βήματα που θα τον οδηγούσαν στο Χόλιγουντ.
Η πρώτη του κινηματογραφική εμφάνιση πραγματοποιήθηκε το 1983 στο «WarGames». Σύντομα ακολούθησαν περισσότερες ταινίες όπως το «The Natural» (1984), ενώ στο τέλος της δεκαετίας του ’80 έπαιξε σε τηλεοπτικές σειρές όπως το «St. Elsewhere», «Miami Vice» και «Quantum Leap». Ωστόσο, η δεκαετία του '90 ήταν αυτή που έμελλε να τον καθιερώσει ως μία από τις πιο χαρακτηριστικές φιγούρες τους σύγχρονου Χόλιγουντ.
Το 1992 ήρθε η στιγμή που τον κατέστησε παγκοσμίως γνωστό: ο Κουέντιν Ταραντίνο τον επέλεξε για τον ρόλο του «Mr. Blonde» στο «Reservoir Dogs». Η σκηνή που κόβει το αυτί του αστυνομικού δε, υπό τη συνοδεία του «Stuck in the Middle with You» των Stealers Wheel, αποτελεί μέχρι και σήμερα μία από τις πιο εμβληματικές cult-classic σκηνές στην ιστορία του σινεμά.
Ο Μάντσεν στο «Reservoir Dogs»
Η συνεργασία με τον Ταραντίνο συνεχίστηκε τα επόμενα χρόνια: εμφανίστηκε στο «Kill Bill: Volume 1 & 2» (2003‑2004) ως Budd/Sidewinder, στο «The Hateful Eight» (2015), καθώς και στο «Once Upon a Time in Hollywood» (2019). Αξίζει να σημειωθεί επίσης, ότι αρνήθηκε τον ρόλο του Βίνσετ Βέγκα στο «Pulp Fiction» που τελικά ενσάρκωσε ο Τζον Τραβόλτα, εξαιτίας του ότι συνέπιπτε με τα γυρίσματα του «Wyatt Earp», επιλογή που αργότερα χαρακτήρισε ως τη χειρότερη της καριέρας του.
Ο Μάντσεν στο «Θέλμα & Λουίζ»
Ανάμεσα στους σχεδόν 300 (!) τίτλους ταινιών που είχε στο ενεργητικό του. συγκαταλέγονται ιδιαίτερα δημοφιλείς σταθμοί μεταξύ των οποίων είναι τα «Free Willy» και «Free Willy 2», «Species», «Donnie Brasco», «Die Another Day», «Sin City», «Scary Movie 4» κ.ά, ενώ παράλληλα με το υποκριτικό του έργο, ασχολήθηκε και με τη λογοτεχνία, γράφοντας ποιήματα και διηγήματα, για τα οποία απέσπασε πολυάριθμες βραβεύσεις.